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El Sistema Nacional de Información en Salud está sustentado jurídicamente en la Ley General de Salud. Específicamente en el décimo apartado del artículo 7 se menciona que "la Secretaría de Salud es la encargada de promover el establecimiento de un sistema nacional de información básica en materia de salud". En este mismo instrumento se señalan los aspectos en los que centrará este sistema, lo cuales son: I. Estadísticas de natalidad, mortalidad, morbilidad e invalidez; II. Factores demográficos, económicos, sociales y ambientales vinculados a la salud, y III. Recursos físicos, humanos y financieros disponibles para la protección de la salud de la población, y su utilización.
De la Ley General de Salud deriva el Reglamento en Materia de Protección Social en Salud, cuyo capítulo VI específica los términos en que operará el Sistema Nacional de Información en Salud.
En un contexto más amplio, se encuentra la Ley de Información Estadística y Geográfica que norma la captación, producción y procesamiento de la información necesaria para el proceso de planeación, programación, presupuestación y control del Sistema Nacional de Salud, así como sobre el estado y evolución de la salud pública.
En materia de acceso a la información en salud, los recientes ordenamientos tienen como propósito dar transparencia a las acciones de gobierno incorporadas en los programas, proyectos y metas, y en el ejercicio del gasto. Así, la Ley Federal de Transparencia y Acceso a la Información Pública Gubernamental ha sido diseñada con finalidad de "proveer lo necesario para garantizar el acceso de toda persona a la información en posesión de los Poderes de la Unión, los órganos constitucionales autónomos o con autonomía legal, y cualquier otra entidad federal".
Otro importante instrumento en el que se sustenta el Sistema Nacional de Información en Salud es la Norma Oficial Mexicana NOM-035-SSA3-2012 en Materia de Información en Salud, que tiene por objeto establecer los criterios para obtener, integrar, organizar, procesar, analizar y difundir la información en salud, en lo referente a población y cobertura, recursos disponibles, servicios otorgados, daños a la salud y evaluación del desempeño del Sistema Nacional de Salud.
Finalmente, el Reglamento Interior de la Secretaría de Salud (artículo 24) define las atribuciones de la Dirección General de Información en Salud, entre las que se encuentra Coordinar el Sistema de Información Estadística de la Secretaría y el Sistema Nacional de Salud, incluyendo el Sistema de Protección Social en Salud conforme a los lineamientos que dicten las dependencias competentes.